作用 连花清瘟抑制家兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素后引起的体温升高[[35]],对三联菌苗耳缘静脉注射引起的家兔发热有解热作用。该药可抑制多种致病因素引起的肺部感染和炎症反应,通过抑制IKK/IκB/NF-κB信号通路,抑制炎性细胞浸润,改善肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞连接蛋白表达,缓解肺组织损伤[[36],[37]];降低PM 2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎症损伤[[38]];抑制中性粒细胞在气道和肺组织中聚集,改善肺组织病理损伤[[39]]。体外和体内实验均证实该药通过降低MCP-1表达量和单核巨噬细胞在肺部感染灶的趋化和募集,降低病理性炎症损伤,阻断急性肺损伤模型动物病情进展[[40]]。此外连花清瘟可延长小鼠氨水引咳的咳嗽潜伏期,减少咳嗽次数,减少豚鼠枸橼酸引咳的咳嗽次数,增加小鼠气管段酚红排泌量,从而稀释痰液,便于排出。 4、连花清瘟药效物质基础 厦门大学与海军军医大学联合开展连花清瘟治疗新冠肺炎药理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向数据挖掘以及全新的ACE2生物色谱技术,成功鉴定体内85个连花清瘟相关成分,其中苦杏仁苷、野黑樱苷、甘草酸、连翘苷A、连翘苷I、大黄酸、芦荟大黄素等均与ACE2有亲和力,通过SPR、ACE2活性抑制和分子对接实验进一步进行活性评价,发现大黄酸,连翘酯苷A,连翘酯苷I,新绿原酸及其异构体均对ACE2具有较高的抑制作用。这些化合物可过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2结合以及结合在新冠病毒S蛋白-ACE2复合体表面抑制SARS-CoV-2,协同发挥防治COVID-19的作用[[41]]。 长春大学基础医学院研究表明,连花清瘟通过AGE-RAGE通路调节IL-6的表达,明显抑制LPS诱导的炎症反应。进一步针对连花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黄芩素进行药效物质基础研究发现,这些成分能够结合稳定结合在IL-6受体的β亚基,具有阻断Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受体潜在作用,提示连花清瘟调节免疫抗新冠病毒的作用,可能是通过活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相关[[42]]。 三、从临床数据看连花清瘟的疗效 连花清瘟从新药研发之初已采用临床循证医学研究方法,后续围绕甲流、新冠肺炎不同类型患者均遵从循证研究要求,开展规范、权威的临床研究,并获得扎实可靠的临床数据支持。 1、Ⅲ期临床研究显示连花清瘟治疗流感安全有效 采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法,纳入流行性感冒(毒热袭肺证)患者416例,随机分为试验组312例和对照组104例,疗程3天。结果:连花清瘟明显提高证候疗效和体温疗效显效率(试验组vs对照组,78.1% vs 59.0%;72.7% vs 57.1%);提高单项症状的消失率(发热分别为92.1% vs 79.0%;恶寒91.4% vs 81.9%;咽干咽痛66.0% vs 50.0%;肌肉酸痛81.0% vs 70.5%;咳嗽44.4% vs34.4%),缩短发热起效时间(3.98h vs 5.57 h),提高体温复常率(93.5% vs 82.2%),均P<0.05,且试验组未见不良反应发生。 2、治疗H1N1流感随机双盲、对照、多中心临床研究 2009年甲流疫情期间,由首都医科大学附属佑安医院为组长单位,全国9家研究单位共同参与,采用随机、双盲、双模拟、西药磷酸奥司他韦对照、多中心临床研究方法,将244例H1N1流感患者随机分为连花清瘟组122例(连花清瘟胶囊,4粒/次,3次/日)和磷酸奥司他韦组122例(奥司他韦,75mg/次,2次/日),给药5 d,观察7 d。结果显示①流感样症状缓解时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为69 h和85 h(P>0.05)。②病毒核酸转阴时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③连花清瘟减少疾病的严重程度和发热、咳嗽、咽痛、乏力症状持续时间,连花清瘟胶囊优于磷酸奥司他韦(P<0.05)。结果表明,连花清瘟胶囊在病毒核酸转阴时间及流感症状缓解时间方面与磷酸奥司他韦相当,但连花清瘟胶囊明显减少了疾病的严重程度和症状的持续时间,研究中未发现药物相关不良事件发生[[43]]。 3、连花清瘟治疗新冠肺炎确诊患者前瞻性、随机对照、多中心临床研究[[44]] 2020年由武汉大学人民医院、武汉金银潭医院、广州医科大学第一附属医院等9个省,20余家医院共同参与,完成了连花清瘟治疗新冠肺炎前瞻性、随机、对照、多中心临床研究,284例患者随机分为对照组(仅常规治疗)和治疗组(常规治疗加服连花清瘟,4粒/次,3次/日),疗程14天。研究证实:治疗组可改善患者发热、乏力、咳嗽等临床症状,缩短症状持续时间3天,改善肺部炎症,提高临床治愈率19%,降低转重症率50%,应用于新冠肺炎患者安全有效。研究结果发表在Phytomedicine(影响因子5.656),被Ann Rheum Dis、Signal Transduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。 4、连花清瘟治疗新冠肺炎无症状感染者前瞻性、随机对照、多中心临床研究[[45]] 2022年,由河北省胸科医院、首都医科大学附属北京中医医院牵头,采用随机、对照、多中心临床研究方法,在5家中心纳入120例新冠病毒肺炎无症状感染者,随机分为对照组60例(隔离观察组)和治疗组60例(连花清瘟,4 粒/次,3次/日),疗程14 天。结果显示:治疗组14天核酸转阴率高于对照组(48.33% vs. 26.67%,P=0.014)。治疗组患者核酸转阴时间较对照组缩短7天(7.5 天vs. 14.5 天,缩短近50%,P= 0.018);与对照组相比,治疗组在隔离观察期间出现症状转为确诊轻症和普通病例的比例也较低(35.00% vs. 66.67%,p<0.001),无记录严重不良事件。该研究发表于J Integr Complement Med(影响因子2.579)。 5、连花清瘟治疗新冠肺炎密切接触者前瞻性、开放标签、真实世界临床研究[[46]] 针对高暴露风险人群(包括密接、次密接、同一空间、同食、同住等情况),由河北医科大学第二医院牵头完成连花清瘟前瞻性开放标签1976 例真实世界研究,将受试者分为治疗组1101例(连花清瘟,4粒/次,3次/日)和对照组875例(常规医学观察),周期14天。结果显示:隔离医学观察期间治疗组核酸检测阳性率显着低于对照组(0.27% vs. 1.14%,P =0.0174),密接及次密接人群应用连花清瘟后核酸检测阳性率较对照组降低76%,且服用连花清瘟具有良好的安全性。文章发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影响因子2.64)。 四、从上市后荟萃(Meta)分析看连花清瘟的疗效 基于临床研究的荟萃分析(Meta分析),这是一种针对同一科学问题研究结果进行比较和综合的统计学方法,与单个研究相比,Meta分析通过整合大量相关研究,可更精准地估计药物疗效和安全性,并有利于探索各研究证据的一致性。 1、针对连花清瘟治疗流感的Meta分析 一项纳入5项连花清瘟与奥司他韦治疗甲流疗效比较的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为620例患者,结果:与奥司他韦组相比,连花清瘟组症状持续时间较短,退热时间[WMD=-4.65,95% CI(-8.91~-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95% CI(-14.61~-4.97),P<0.0001]、喉咙痛[WMD=-13.01,95% CI(-21.76~-4.27),P=0.004]、身体疼痛[WMD=-16.68,95% CI(-32.33~-1.03),P=0.040]均明显改善,证实连花清瘟在治疗甲流方面优于奥司他韦[[47]]。 一项纳入10项连花清瘟治疗流感的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为1525例患者,结果:连花清瘟在缓解流感症状方面优于奥司他韦,缩短头痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失时间,退热时间。临床疗效优于利巴韦林[RR=1.53,95% CI(1.24,1.90)],体温疗效优于氨咖黄敏胶囊[RR=1.37,95% CI(1.19,1.57)],均P<0.05,证实与奥司他韦、利巴韦林和氨咖黄敏胶囊相比,连花清瘟有效治疗流行性感冒[[48]]。 2、针对连花清瘟治疗新冠肺炎的Meta分析 一项通过检索7个中英文数据库,涉及3793 名受试者包括42项研究的Meta分析显示,连花清瘟可改善新冠肺炎患者流感样症状(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),疗效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢复期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明连花清瘟联合常规药物疗法治疗新冠肺炎有较好的疗效[24]。 一项针对连花清瘟治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,纳入13项随机对照研究涉及1398例患者,结果显示,与单用西药比较,联合应用连花清瘟可显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状消失率及总体有效率(OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),缩短发热时间(MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反应发生率(OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[[49]]。 一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,纳入了5项随机对照临床研究,总样本量涉及1152例患者,连花清瘟组、连花清瘟联合西药组的CT好转率分别是单用西药组的1.36倍和1.32倍,联合用药显著提高发热、咳嗽、疲劳、咳痰、气短和肌肉酸痛症状的消失率,降低转重症率,最重要的是连花清瘟和西药联合应用与单用西药的不良反应无显著差异[[50]]。 一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,纳入了6项随机对照临床研究,总样本量涉及856患者,结果显示,与单用西药比,联合应用连花清瘟可以显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状的消失率及总体有效率(OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),缩短发热时间(MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反应发生率(OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[[51]]。 此外,Meta分析表明应用连花清瘟具有良好的安全性,一项连花清瘟自上市至2021年2月的217项临床研究不良反应的Meta分析,涉及该品种治疗流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等多类疾病,结果显示连花清瘟或联合常规药物,较常规药物组总的不良反应发生率降低(P<0.001),未见与连花清瘟有关的肝肾功能损伤。该Meta分析中发现的连花清瘟主要不良反应与国家药品不良反应监测中心监测到的恶心、腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒等不良反应一致[[52]]。 综上,连花清瘟上市近20年,大量的理论、基础及临床研究数据,不断验证其在病毒类呼吸系统传染性疾病治疗中的有效性与安全性,彰显其临床价值。“中药连花清瘟治疗流行性感冒研究”获得2011年度国家科技进步二等奖,“中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎研究及应用”获得2020年河北省科技进步一等奖。科学的研究证据推动连花清瘟先后30次列入国家卫健委、国家中医药管理局发布的甲流、乙流、禽流感、新冠肺炎等传染性公共卫生事件诊疗方案或指南共识,纳入国家医保目录、基药目录,已成为应对公共卫生事件的代表性中成药,在临床广泛应用中使越来越多的患者获益。 参考文献: [1]贾振华,吴以岭.络病理论指导外感温病研究[J].环球中医药,2010,3(01):26-28. 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