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来凯医药(2105.HK):7年研发 , 站上新一代减肥风口

2024-05-20 08:39:05
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来凯医药已全面布局ActRII通路,建立起一个新药研发平台

选择性ActRIIA单抗LAE102,或可进一步完善减脂增肌效果和安全耐受性

LAE102及其后续更可能是一个面向大众健康管理的理想方案

5月13日,来凯医药宣布其ActRIIA单抗LAE102在中国获批开展减重临床试验。这将是全球第二款进入减肥临床阶段的ActRII单抗。

在上周四的第四届DJSeedin创新合作峰会(下称“DJSeedin”)上,来凯医药首席财务官邹国强首次公布公司在增肌减脂领域的全方位布局:通过团队的know-how,公司已建立起ActRII通路的新药开发平台。继LAE102之后,公司还在进一步研发ActRIIB选择性抗体LAE103,以及ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123。

此前,全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab,已在2期试验中初步验证其增肌减脂的效果。bimagrumab最早由诺华研发,后授权给Versanis Bio公司。2023年7月,已经拥有替尔泊肽等多种机制减肥产品的礼来,斥资约19.5亿美元收购了Versanis,从而将bimagrumab收入囊中。

在邹国强看来,以诺和诺德和礼来牵头的GLP-1市场已在前期很好地完成了市场教育工作,在此基础上再联合使用ActRII单抗,意味着健康且高质量的减肥方案,可以想象的市场潜力巨大。

为什么是ActRIIA

据统计,当下减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位,一年内减重20%~25%的效果,并还在不断刷新减重天花板。

但与此同时,在减重的质量、疗效持续性等方面,是否还有提升空间?邹国强在DJSeedin上抛出这样一个问题。事实上,这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题,代表了当前很多医生、公众和新药研发者的心声。

例如,使用GLP-1疗法的患者高达40%的体重减少被认为是肌肉损失,而肌肉流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。

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风波不断的GLP-1,下一程怎么走?

而ActRII通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素(Activin)受体,包括ActRIIA和ActRIIB两个成员。该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此,靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时,增加身体的肌肉组成。从该机制来看,ActRII疗法可被寄予下一代“种子选手”的希望。

2023年1月,Versanis公布了bimagrumab针对2型糖尿病超重或肥胖患者开展的2期试验结果:患者脂肪减少约22%,同时增加4.5%的无脂体重,且患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。这也意味着,bimagrumab同时具备了减重、增肌、不反弹等新一代减肥疗法的多个关键特征。

bimagrumab是一款ActRIIA/IIB双重抑制剂,其对ActRIIB的活性远高于ActRIIA,属于“强B弱A”。如果把ActRIIA、ActRIIB比作一个人的右拳和左拳,那么,bimagrumab的“左拳”比“右拳”更有力量。

但有临床前研究数据显示,“右拳”ActRIIA在肌肉再生和脂质代谢中或起着更加至关重要的作用。

分析以往诺华、Versanis等公司资料可以得知,bimagrumab在包涵体肌炎、肌肉萎缩等多个适应症上并未取得令人满意的临床数据。而根据Versanis公布的最新数据,bimagrumab在肥胖适应症中也观察到一些潜在的副作用,包括腹泻和肌肉痉挛。这些副作用大多为轻度且发生在治疗早期,但胃肠道反应也是现有GLP-1类产品常见的副作用,一旦这两种产品结合使用时,是否可能存在副作用叠加的风险?

基于此,来凯医药开始探索更强、更安全的“右拳出击”——选择性抑制ActRIIA的抗体,即LAE102。

图片来源|来凯医药官网

据来凯医药在DJSeedin上的介绍,在临床前研究中,LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。当它与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽联合使用时,不仅能协同降脂,还能显著减少后者引起的肌肉流失,有机会成为更好的体脂肪构成和高质量减重的潜在药物候选。

近期,LAE102已相继在美国和中国获批临床,目前该试验即将启动肥胖症受试者招募。待完成早期临床探索后,来凯将根据中美不同人群和需求开展相应的后期临床研究工作。

ActRII疗法在减重中的开发难点

事实上,ActRII疗法率先取得突破的并非肥胖。

早在2019年11月,另一家生物医药公司Acceleron开发并授权给BMS旗下新基的ActRIIB融合蛋白Reblozyl就已获得FDA批准,用于治疗输血依赖性β地中海贫血症患者的贫血症状。2024年3月,默沙东通过115亿美元收购获得的ActRIIA融合蛋白Winrevair在美国获批上市,用于治疗肺动脉高压。

由于ActRII受体与配体之间的关系错综复杂,而ActRII融合蛋白以配体陷阱方式阻断所有可结合ActRII的多种配体,这可能会影响其它信号通路,从而带来皮肤黏膜出血等潜在的副作用。对于肺动脉高压和地中海贫血这种“极端疾病”,临床上为了达到治疗目的,对这些副作用的容忍度比较高。

但属于慢病的减肥适应症则完全不同。公众和医生不可能为了好看的身材把自己置于危险的境地,任何一个副作用都可能使一款潜在新药半途夭折。

所以在疗效的基础上,如何提高安全性门槛,是Activin-ActRII通路在肥胖症领域成药性的关键所在。这也是来凯医药创始人吕向阳博士一直在思索的问题。

早在2001年在,吕向阳就开始研究Activin-ActRII信号通道,后在诺华发起并主导研发了bimagrumab项目。来凯创立后,他又着手研发更安全的下一代ActRII受体阻断药物。基于自身科学团队在该通路多年的经验和底蕴,来凯医药将目光瞄准靶向作用于ActRII的单抗。

相比融合蛋白和拮抗剂,ActRII单抗可以精准阻断该通路的信号传导,不仅安全性更好,而且在疗效方面也更有优势。

但单抗的开发绝非易事,尤其是对ActRIIA或ActRIIB具有高选择性的单抗。LAE102也是来凯长期持续攻关的阶段性突破成就。目前,该公司已培养出一支青年科学家组成的科研团队,建立起ActRII新药开发平台,可针对不同受体类型开发出单靶点或者双靶点抑制剂,从而满足不同的治疗需求。

参与ActRII靶点早期研究的来凯青年科学家张瑞鹏博士 图片来源|来凯医药官网

如何打出各种排列组合拳

过去20年的研究显示,Activin-ActRII通路在肥胖、肌肉萎缩(年龄相关的肌少症)、肺动脉高压、肝病和肿瘤学等方面均可能有治疗意义。为了最大化靶向ActRII受体的价值,来凯医药正在开发更多药物候选物。其中,以肥胖为主的LAE102是来凯医药当前阶段优先推进的项目。

从来凯年报来看,另两款减脂增肌在研产品——ActRIIB选择性抗体LAE103以及ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123,均聚焦“肌肉相关的适应症”。其中年龄伴随的肌少症(Sacopenia)迄今尚未有任何解决方案,也是未来需要解决的难题,或许那又是一片蓝海。

如果说LAE102和LAE103是单出右拳或左拳,那“左右开弓”又会如何?这不禁令人联想起金庸小说中“老顽童”周伯通的独门绝学——“左右互搏术”,左拳和右拳同时作用发力,“等于以一人之力,发两人之威”。这也是为什么来凯同时又开发了LAE123的原因。

目前,LAE103已经达到IND准备阶段,LAE123正处于临床前开发阶段。

邹国强表示:“基于前期研究积累,来凯团队已经掌握了靶向ActRII的‘武功秘籍’,即所谓know-how。我们知道要如何打出各种排列‘组合拳’,以适用于不同的适应症。”

来凯医药也首次宣布正在寻求更多战略合作伙伴,以覆盖ActRII相关潜力药物更广泛的适应症和更多样化的医疗解决方案,针对在代谢、心血管、癌症领域的重大未满足需求。

未来,LAE102及其后续更可能是针对一个大众健康管理的理想方案。

当下,放眼业界,诺和诺德的市值超过了LV母公司,礼来市值飙升到7000+亿美元,后者与微软、英伟达等科技股一起跻身美股市值榜单的前十位,超过排在“七巨头”末位的特斯拉。一个减肥赛道推动了2家药企冲上5000亿+市值,突破了以往药企2000亿美元上下的“市值瓶颈”。这或意味着,当一家药企及其创新药服务于更广泛意义的大众健康管理,其价值和增长空间不可估量。来凯挟LAE102及其后续将如何加入这场减肥江湖的“华山论剑”,且拭目以待。

来源:研发客

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